近年来，关于“肠道菌群—靶器官轴”的研究逐渐增多，证实了肠道菌群在调节宿主健康及疾病中的重要作用。基于“16s/宏基因组结合代谢组”的检测方法被广泛应用于这一领域。随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学技术的发展，研究者们发现宿主组织异常往往伴随着细胞群体的表达异常，因此，通过组织对细胞进行分析成为了解个体疾病异质性的有效手段。在这一研究体系中引入单细胞转录组和空间组学，可以更深入地揭示肠道菌群的代谢产物如何诱导组织细胞的异常表达，从而引发组织病变的过程，同时也能提高发文层次，丰富“肠-靶轴”的研究内容。

今天，我们将分享一篇由复旦大学团队发表在《Nature Aging》上的研究性文章，题为“肠道微生物源性苯乙酰谷氨酰胺加速宿主细胞衰老”。该研究结合了宏基因组、代谢组、单细胞转录组、转录组及蛋白磷酸化数据，明确了肠道菌群分泌的代谢产物如何启动细胞衰老程序，并诱导小鼠的肾脏和肺部组织衰老。此外，研究发现使用外源衰老抑制剂能够逆转衰老过程。

研究样本包括132例年龄从22岁至104岁的健康个体，进行的靶向代谢组检测及粪便宏基因组检测。在实验设计上，研究者对腹腔注射苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的小鼠和对照组的小鼠进行了肾脏和肺部的单细胞转录组检测，并对处理过的人脐静脉内皮细胞进行了转录组检测。

研究结果

研究结果显示，肠道微生物群—宿主共同代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的浓度与年龄有关。分析表明，所有人群的血浆样本中共发现166种代谢物，存在明显的年龄阶段特异性。与年龄相关的代谢物主要集中在苯乙酸代谢通路中，且PAGln及其前体苯乙酸（PAA）随着年龄的增长而增加，这一结果在两组验证队列中得到了证实。

研究还发现，血浆中的PAA和PAGln与肠道微生物特征密切相关。肠道微生物可以将饮食中的L-苯丙氨酸转化为PAA，并与肝脏或肾脏中的谷氨酰胺结合形成PAGln。进一步的宏基因组分析显示，老年人群的肠道微生物组成差异显著，与PAA和PAGln丰度显著正相关。

此外，研究显示老年人群的肠道微生物群具有更强的PAA产生能力，进一步分析了PAA合成途径中涉及到的催化酶，发现与血浆PAGln和PAA呈显著正相关的基因在老年人群中表现出较高丰度。这表明老年人的肠道微生物附带更多参与PAA产生的基因，并展现出明显的PAA合成能力。在细胞实验中，PAGln在体内外均可引发细胞衰老。

使用多种生理浓度的PAGln处理人脐静脉内皮细胞和原代胎儿肺成纤维细胞，结果显示两种细胞类型均存在PAGln剂量依赖性生长抑制，且衰老相关蛋白及基因表达明显增加。同时，小鼠实验确认了PAGln诱导的小鼠肾脏和肺部组织的细胞衰老，示范了肠道菌群在细胞衰老中的重要角色。

总之，这项研究直接揭示了老年群体中肠道菌群更强的衰老相关代谢物PAGln的合成能力，导致血液中PAA和PAGln的浓度上升，从而引发细胞线粒体功能障碍和DNA损伤，最终导致细胞及器官组织衰老。这一发现将为延缓衰老相关疾病的研究提供新的方向。

我们南宫28致力于生物医疗领域的研究积累，已经深耕组学20年，能够实现多样本与多组学交叉设计，并提供从样本到组学再到整合分析的全流程服务。