ALOX15——诱导铁死亡的关键因子 ALOX15在诱导铁死亡的信号通路中起着至关重要的作用，其上游主要受两个基因ACSL4和LPCAT3的调控。ACSL4优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，结合辅酶A（CoA），生成AA-CoA和AdA-CoA，并通过LPCAT3与溶血性lysoPE结合，形成PE-AA和PE-AdA。这些磷脂是铁死亡信号传导中最为关键的成分。

研究人员发现，ALOX15选择性氧化PUFA-PL底物与一种名为PEBP1的蛋白质有关，PEBP1可以与ALOX15结合，降低细胞内游离AA的可用性，从而将PE-AA定向作为ALOX15的底物。ALOX15随后将PE-AA和PE-AdA氧化成PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH，当这些产物在细胞内大量积累时，便会引发铁死亡。

然而，ALOX15引发脂质过氧化诱导铁死亡的过程并不总是顺利。研究表明，ALOX15引起的脂质过氧化过程可以被GPX4抑制。作为主要细胞防御脂质过氧化的抗氧化酶，GPX4的活性抑制被认为是铁死亡发生的关键。GPX4通过减少膜结合的过氧化磷脂，促进磷脂氢过氧化物（OOH-PL）的还原，从而抑制细胞中的铁死亡。沉默GPX4会增强ALOX15依赖的脂质过氧化反应。此外，过量的ALOX15会抑制GPX4的还原作用，两者之间的平衡关系影响着细胞的存活与铁死亡。

在铁死亡过程中，ALOX15氧化PE-AA和PE-AdA的反应会释放大量的活性氧（ROS），这些ROS的积累可能影响Fenton反应，从而对细胞的生物膜功能和结构产生重大影响。

ALOX12——参与P53介导的铁死亡 与ALOX15研究较多相对，ALOX12在铁死亡中的作用于2019年才被揭示。P53能够通过下调SLC7A11来间接激活ALOX12，推动ROS的生成，引发铁死亡。与ALOX15相关的信号通路不同，P53介导的铁死亡不受GPX4的抑制，而是通过上调SLC7A11或沉默ALOX12来实现。

有研究发现，P53通过激活SAT1基因上调ALOX15的表达水平，这导致ROS的积累，进而引发脂质过氧化和铁死亡。

LOXs其他成员——尚未发现与铁死亡的密切关联 ALOX5作为免疫反应中的关键调节因子，主要催化花生四烯酸的氧化反应，产生5-羟基花生四烯酸。然而，ALOX5与铁死亡的相关研究相对较少，主流观点认为其催化过程中可能产生ROS，间接促进铁死亡的发生。其余的亚型如ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B的相关研究也相对稀缺，现有研究多集中在它们在其他疾病（如鱼鳞病、癌症等）中的作用。

本期文章主要介绍了LOXs家族中各个亚型的功能，特别是ALOX12和ALOX15在铁死亡诱导过程中所扮演的角色。南宫28专注于生物医疗领域，提供深入的基因研究和相关产品，欢迎咨询我们了解更全面的产品信息和定制化服务。